# Casos clínicos resueltos

> 10 viñetas para entrenar la lectura del predictor en escenarios típicos y atípicos. Cada caso integra evidencia de la base bibliográfica del repositorio. Para limitaciones técnicas ver [`limitaciones.md`](limitaciones.md); para flujo de uso ver [`manual_clinico.md`](manual_clinico.md).

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## Caso 1 — Luminal A clásica, AC-T

**Resumen**: Mujer 42 años, premenopáusica, sin antecedentes. Nódulo palpable mama izquierda 3,5 cm; ecografía axilar con 1 ganglio sospechoso, FNA positiva. BAG: IDC GH2, ER 95%, PR 80%, HER2 0, Ki67 15%. Estadio cT2 cN1 cM0. Plan oncomédico: AC-T (4 ciclos doxorubicina-ciclofosfamida → 12 ciclos paclitaxel semanal). Sin pertuzumab/trastuzumab/carbo/pembro.

**Variables de entrada**:
- Subtipo: HR+/HER2-
- cN: cN1
- Edad: 42
- Ki67: 15%
- Histología: IDC
- Régimen: AC-T (sin agentes adicionales)

**Output predictor**: probabilidad ypN0 ~**15-22%** (banda baja).

Base de la estimación: Samiei 2021 HR+/HER2- 18%; Vasigh 2024 NAC HR+/HER2- 14,9%; Boughey 2022 sub-cell HR+/HER2- edad<50 Ki67<20% 14,3%.

**Decisión clínica recomendada**:
- Comité de tumores: confirma indicación de NAC por tamaño tumoral (cT2 con criterio de cirugía conservadora) y deseo de la paciente.
- Plan axilar: marcaje del ganglio clipado pre-NAC. TAD planificada al final de NAC. **Asumir ALND alto-probable** si TAD positiva.
- Conversación con paciente: "La probabilidad de evitar la linfadenectomía es de aproximadamente 1 de cada 5-6. El tratamiento sirve principalmente para reducir el tumor mamario y permitir cirugía conservadora; el beneficio axilar es modesto en su subtipo."

**Comentario didáctico**: en luminal HR+/HER2- la NAC es a menudo una herramienta de downstaging mamario más que axilar. Si el comité considera que el tamaño no exige NAC para cirugía conservadora, es razonable discutir cirugía directa + adyuvancia (especialmente en luminal A puro con Ki67 <14%).

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## Caso 2 — TNBC con KEYNOTE-522

**Resumen**: Mujer 38 años, sin antecedentes familiares conocidos (BRCA test solicitado, pendiente). Nódulo de 4 cm cuadrante superior externo mama derecha; adenopatía axilar 1,5 cm con FNA positiva. BAG: IDC GH3, ER<1%, PR<1%, HER2 0, Ki67 75%. Estadio cT2 cN1. Plan: esquema KEYNOTE-522 (pembrolizumab + paclitaxel-carboplatino x4 → pembro + AC x4) + pembro adyuvante.

**Variables de entrada**:
- Subtipo: TNBC
- cN: cN1
- Edad: 38
- Ki67: 75%
- Histología: IDC
- Régimen: pembro + chemo + carbo (KEYNOTE-522)

**Output predictor**: probabilidad ypN0 ~**72-82%** (banda alta).

Base: Kuemmel 2026 KEYNOTE-522 pembro arm 76,7% (n=784); Perry 2025 MSK 67% (n=283); Woodfin 2023 86% (n=87).

**Decisión clínica recomendada**:
- Marcaje del ganglio clipado pre-NAC **obligatorio**.
- TAD al final de NAC; si ypN0 → **omisión de ALND**. Soporte: Montagna 2024 (n=1.144 ypN0 modernas) reporta 1,0% recurrencia axilar a 5 años.
- Si ypN1mi/ypN1 → discutir RT regional con/sin ALND. OPBC-07 muestra HR 3,83 para recurrencia en TNBC ypN1mi (n=1.585), por lo que la RT regional es especialmente importante en este subtipo.
- Conversación: "Hay alrededor de un 75% de probabilidad de que tras la quimio + inmunoterapia los ganglios estén libres."

**Comentario didáctico**: la era pembro ha cambiado dramáticamente el manejo axilar en TNBC. La probabilidad pre-NAC de ypN0 es ahora mayor en TNBC con KEYNOTE-522 que en HR+/HER2- con AC-T puro.

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## Caso 3 — HR-/HER2+ doble bloqueo, cN2

**Resumen**: Mujer 55 años, postmenopáusica. Masa palpable 6 cm mama derecha + conglomerado axilar nivel I-II palpable; BAG mama IDC GH3 ER 0%, PR 0%, HER2 3+ (FISH no necesaria), Ki67 60%. FNA axilar positiva (×2 ganglios). PET-TC sin M1. Estadio cT3 cN2. Plan: AC ×4 → THP (paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab) ×4 → trastuzumab-emtansina adyuvante.

**Variables de entrada**:
- Subtipo: HR-/HER2+
- cN: cN2
- Edad: 55
- Ki67: 60%
- Histología: IDC
- Régimen: AC-TH + pertuzumab

**Output predictor**: probabilidad ypN0 ~**72-87%** (banda muy alta).

Base: van Amstel 2024 HR-/HER2+ 72% (OR 40 vs HR+/HER2-); Samiei 2021 HR-/HER2+ 60%; Barron 2018 HER2+ condicional a pCR mama 87,6%.

**Decisión clínica recomendada**:
- Marcaje del ganglio clipado **obligatorio**; idealmente marcar 2 ganglios si conglomerado.
- TAD planificada; alta probabilidad de omisión ALND post-AP.
- Comité: validar omisión ALND en cN2 inicial — algunas guías son más cautas en cN2 que en cN1; consenso actual permite omisión si TAD limpia y RT regional planificada.

**Comentario didáctico**: HR-/HER2+ con doble bloqueo HER2 es el escenario con mayor probabilidad de ypN0 documentado. cN2 inicial no anula la indicación de TAD si la respuesta es completa (Mukhtar 2025 muestra conversión cN+ a ypN0 ~50% incluso en cN2-3 de I-SPY2).

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## Caso 4 — HR+/HER2+ con TCHP

**Resumen**: Mujer 60 años, postmenopáusica, HTA controlada. Nódulo 2,5 cm mama izquierda + 1 adenopatía nivel I; BAG IDC GH2, ER 80%, PR 60%, HER2 3+, Ki67 35%. cT2 cN1. Plan: TCHP (docetaxel-carbo-trastuzumab-pertuzumab) ×6.

**Variables de entrada**:
- Subtipo: HR+/HER2+
- cN: cN1
- Edad: 60
- Ki67: 35%
- Histología: IDC
- Régimen: TCHP (trastuzumab + pertuzumab + carbo + taxano)

**Output predictor**: probabilidad ypN0 ~**45-58%** (banda media-alta).

Base: van Amstel 2024 HR+/HER2+ 55%; Samiei 2021 HR+/HER2+ 45%; Chen 2021 HER2+ combinado 47,1%.

**Decisión clínica recomendada**:
- TAD con marcaje obligatorio.
- Conversación: "Es prácticamente 50/50; planeamos cirugía conservadora axilar pero hay que estar preparados para linfadenectomía si los ganglios marcados tienen restos."
- Si pCR mama (esperable en ~40-50% HER2+ con TCHP) → la probabilidad ypN0 sube significativamente (Barron 2018 muestra 87,6% ypN0 condicional a pCR mama en HER2+); si hay residual mama → revisar a la baja.

**Comentario didáctico**: el triple-positivo tiene un comportamiento intermedio entre HER2+ puro (alta respuesta) y luminal HR+/HER2- (baja respuesta). La expresión hormonal modera la sensibilidad a HER2-bloqueo. RP+ es factor pronóstico negativo para pCR en HER2+.

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## Caso 5 — Lobulillar HR+/HER2- Ki67 bajo, caso límite

**Resumen**: Mujer 70 años, postmenopáusica, sin comorbilidad mayor. Engrosamiento difuso mama izquierda + 2 adenopatías nivel I-II palpables. BAG: **carcinoma lobulillar invasivo (ILC)** GH2, ER 95%, PR 80%, HER2 0, Ki67 8%. RM: extensión 6 cm multifocal. cT3 cN2. Comité propone NAC para downstaging y valorar conservación mamaria.

**Variables de entrada**:
- Subtipo: HR+/HER2-
- cN: cN2
- Edad: 70
- Ki67: 8%
- Histología: **ILC**
- Régimen: AC-T

**Output predictor**: probabilidad ypN0 ~**5-15%** (banda muy baja).

Base: Mukhtar 2025 I-SPY2 lobular HR+/HER2- 30,6% pero en I-SPY2 hay selección por MammaPrint High; en lobular general la respuesta es menor (Mukhtar reporta lobular global 40,9% vs no-lobular 51,2%, p=0,11). Boughey 2022 sub-cell edad>=50 Ki67<20% **2,6%** — la peor combinación.

**Decisión clínica recomendada**:
- **Reconsiderar NAC en comité**: en ILC HR+/HER2- Ki67 bajo edad >65, la probabilidad de respuesta axilar es <10%. El downstaging mamario en ILC es también limitado (la histología infiltra sin formar masa, dificultando la evaluación de respuesta).
- Alternativa: **cirugía directa + adyuvancia**, valorar NET prequirúrgica (Vasigh 2024 NET en HR+/HER2- npCR 8,9% — diferencia clínica marginal con NAC en este subgrupo) para mejorar resecabilidad.
- Si se mantiene NAC: planificar **ALND directa**; TAD es de utilidad muy baja.

**Comentario didáctico**: este caso ilustra el "ceiling effect" del predictor — cuando la probabilidad es tan baja, el predictor cuestiona indirectamente la indicación de NAC desde la perspectiva axilar. El comité debe priorizar otros objetivos (downstaging mamario, ventana terapéutica) si los hay; si no los hay, la cirugía directa puede ser superior.

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## Caso 6 — Carcinoma inflamatorio TNBC

**Resumen**: Mujer 48 años. Mama derecha con eritema, edema en piel de naranja >1/3 de la mama, no nódulo claramente palpable. BAG cutáneo + tumoral: IDC GH3, ER 0%, PR 0%, HER2 0, invasión linfática dérmica positiva → **carcinoma inflamatorio (IBC)**. FNA axilar nivel I-III positiva múltiples ganglios. PET-TC: cN3 sin M1. Plan: KEYNOTE-522 (pembro + chemo + carbo).

**Variables de entrada**:
- Subtipo: TNBC
- cN: cN3 (inflamatorio)
- Edad: 48
- Histología: IDC con IBC
- Régimen: pembro + chemo + carbo

**Output predictor (con disclaimer)**: probabilidad ypN0 ~**40-55%** (banda media-alta, **incertidumbre amplia**).

Base: Kuemmel 2026 KEYNOTE-522 incluye T2-4 N0-2 pero excluye típicamente IBC stage IIIC inflamatorio (T4d); Perry 2025 MSK incluye cN3 pero IBC no se reporta por separado.

**Decisión clínica recomendada**:
- **Discusión IBC**: el carcinoma inflamatorio queda **fuera del scope estricto** del predictor. La biología es agresiva y la respuesta puede ser similar a TNBC convencional, pero las cohortes pivotales no lo capturan adecuadamente.
- Cirugía **siempre** mastectomía radical modificada (mastectomía + ALND); la omisión de ALND **NO está validada en IBC**, incluso con ypN0 post-NAC. Razón: la diseminación linfática dérmica y los criterios de control local son distintos.
- TAD no aplica en IBC. La probabilidad reportada se usa solo para informar pronóstico, no para decisión quirúrgica axilar.

**Comentario didáctico**: IBC es un escenario en el que el predictor debe usarse "informativamente" (¿la quimio funcionará?) pero NO "decisionalmente" (¿omitir ALND?). El predictor está siendo extrapolado fuera de su rango.

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## Caso 7 — HR+/HER2- Ki67 alto, paciente joven

**Resumen**: Mujer 45 años, premenopáusica. Nódulo 3 cm mama derecha + 1 adenopatía nivel I FNA+. BAG: IDC GH3, ER 70%, PR 30%, HER2 0, Ki67 35%. cT2 cN1. Plan: AC-T.

**Variables de entrada**:
- Subtipo: HR+/HER2-
- cN: cN1
- Edad: 45
- Ki67: 35%
- Histología: IDC
- Régimen: AC-T

**Output predictor**: probabilidad ypN0 ~**28-40%** (banda media).

Base: Boughey 2022 sub-cell HR+/HER2- edad<50 Ki67>=20% **35,8%** (la sub-cell luminal más favorable); Vasigh 2024 NAC HR+/HER2- pool 14,9%; Samiei 2021 Luminal B 35%.

**Decisión clínica recomendada**:
- TAD planificada con marcaje. La probabilidad media justifica el esfuerzo de marcado.
- Conversación: "En su grupo (joven con tumor de proliferación alta) la probabilidad de respuesta axilar completa es de 1 de cada 3 — mejor que en luminales clásicos, pero menos que en TNBC o HER2+."
- Si la AP del BAG sugiere "luminal B-like" (Ki67 alto + ER+ moderado + PR bajo), considerar Oncotype/MammaPrint si influye en adyuvancia.

**Comentario didáctico**: Ki67 es el modificador más fuerte dentro de HR+/HER2-. Boughey 2022 muestra una diferencia 13x entre la mejor sub-cell luminal (joven Ki67 alto, 35,8%) y la peor (mayor Ki67 bajo, 2,6%) — un único subtipo HR+/HER2- esconde dos poblaciones biológicamente distintas.

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## Caso 8 — HR+/HER2- con Oncotype RS intermedio

**Resumen**: Mujer 51 años, perimenopáusica. Nódulo 2,8 cm mama izquierda + 1 adenopatía nivel I FNA+. BAG: IDC GH2, ER 90%, PR 60%, HER2 0, Ki67 18%. cT2 cN1. La paciente trae **Oncotype DX RS = 32** (intermedio-alto). Plan: AC-T.

**Variables de entrada**:
- Subtipo: HR+/HER2-
- cN: cN1
- Edad: 51
- Ki67: 18%
- Histología: IDC
- Oncotype RS: 32 (= alto riesgo genómico)
- Régimen: AC-T

**Output predictor**: probabilidad ypN0 ~**22-32%** (banda media-baja).

Base: Boughey 2022 genomic n=692 — alto riesgo genómico npCR 25,0% vs bajo riesgo 10,4%. RS=32 cae claramente en el subgrupo alto (RS>25). Samiei 2021 HR+/HER2- 18%.

**Decisión clínica recomendada**:
- TAD con marcaje; el riesgo genómico alto eleva ligeramente la probabilidad respecto a un luminal clásico (~25% vs ~15%).
- La paciente debería ser informada de que el RS alto justifica la NAC (vs cirugía + adyuvancia + endocrina sola).
- Si la NAC no consigue downstaging axilar (ypN+) → la adyuvancia post-NAC (endocrina ± CDK4/6 ± abemaciclib según monarchE-elegibilidad) es crucial.

**Comentario didáctico**: el predictor sólo tiene Oncotype como categórico (alto/bajo riesgo). La probabilidad de un RS=27 vs RS=70 no debería ser idéntica, pero el predictor las trata igual. Para granularidad genómica usar Nivel 2 (meta-regresión con covariable continua) o esperar a Nivel 3 (ML con RS continuo).

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## Caso 9 — Varón con cáncer de mama HR+

**Resumen**: Varón 65 años, ginecomastia previa, sin antecedentes familiares conocidos. Masa retroareolar 2,5 cm mama izquierda + adenopatía axilar 1,2 cm FNA positiva. BAG: IDC GH2, ER 90%, PR 70%, HER2 0, Ki67 25%. cT2 cN1. Comité propone NAC con AC-T + posterior endocrina (tamoxifeno).

**Variables de entrada**:
- Sexo: **varón**
- Subtipo: HR+/HER2-
- cN: cN1
- Edad: 65
- Ki67: 25%
- Régimen: AC-T

**Output predictor**: **NO USAR** — fuera de scope.

**Decisión clínica recomendada**:
- El predictor está entrenado en cohortes >99% mujeres; los datos de cáncer de mama masculino son escasos y la biología (proporción de subtipos, respuesta a NAC) difiere.
- Para esta paciente: comité debe usar criterios genéricos NCCN-male breast cancer; la indicación de NAC en HR+/HER2- masculino es controvertida (la mayoría de centros prefieren cirugía directa + endocrina). Considerar BRCA testing (mayor prevalencia en varones).
- Plan axilar: ALND probable dado bajo perfil de respuesta y población no caracterizada.

**Comentario didáctico**: el predictor debe **bloquear** o **advertir explícitamente** cuando se intente usar en varones. Que el HTML/Excel no permita avanzar sin un campo "sexo" marcado, y que en varón muestre el disclaimer "Fuera de cobertura, no usar para decisión clínica".

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## Caso 10 — TNBC con pCR mama clínico documentado

**Resumen**: Mujer 39 años, sin BRCA conocido. Tumor 4 cm cuadrante superoexterno mama derecha + 1 adenopatía nivel I; BAG: IDC TNBC, Ki67 80%. cT2 cN1. Tratada con KEYNOTE-522 completo. **RM post-NAC**: respuesta radiológica completa mamaria (sin captación residual). Adenopatías regresadas en imagen. Plan: cirugía conservadora + TAD.

**Variables de entrada**:
- Subtipo: TNBC
- cN inicial: cN1
- Edad: 39
- Régimen: pembro + chemo + carbo
- **breast_pCR clínico/radiológico**: sí

**Output predictor**: probabilidad ypN0 ~**80-90%** (banda muy alta).

Base: Kuemmel 2026 76,7% como base; Ladak 2022 OR 6,74 para axillary pCR si breast pCR (n=323); Barron 2018 HER2+/TNBC cN1 condicional a breast pCR ~85,9-87,6%. En TNBC con respuesta mama clínica completa, la condicional supera el 80%.

**Decisión clínica recomendada**:
- TAD prioritaria; alta confianza en omisión ALND si TAD limpia.
- Pero: **respuesta clínica/radiológica NO es respuesta AP**. La RM tiene sensibilidad de 70-90% para residual mama, valor predictivo positivo para pCR ~60-70%. La AP confirmará.
- Marcaje del ganglio clipado: imprescindible. Si la regresión es tan completa que el clip no se localiza, valorar tomografía guiada / ROLL.

**Comentario didáctico**: la respuesta clínica/radiológica refuerza la estimación pero no la convierte en certeza. El predictor no debe usarse como sustituto de la AP; su valor está en **planear la estrategia quirúrgica** (TAD vs ALND directo) **antes** de tener AP.

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## Patrón de uso recomendado

| Tipo de caso | Banda esperada | Documento de referencia |
|---|---|---|
| Casos 1, 5 (HR+/HER2- desfavorable, ILC) | Baja | [`manual_clinico.md`](manual_clinico.md) §Probabilidad baja |
| Casos 4, 7, 8 (intermedios HER2+ triple-pos, luminal B alto) | Media | [`manual_clinico.md`](manual_clinico.md) §Probabilidad media |
| Casos 2, 3, 10 (TNBC pembro, HR-/HER2+, breast pCR confirmada) | Alta | [`manual_clinico.md`](manual_clinico.md) §Probabilidad alta |
| Caso 6 (IBC) | Fuera de scope informativo | [`limitaciones.md`](limitaciones.md) §3, §6 |
| Caso 9 (varón) | Bloqueado | [`limitaciones.md`](limitaciones.md) §No validado |

Para discusión Nivel 1 vs Nivel 2 vs Nivel 3 ver [`comparacion_niveles.md`](comparacion_niveles.md).
