# Limitaciones e interpretación crítica

> Documento técnico-clínico para uso interno del equipo. Lectura obligatoria antes de citar el predictor en un comité de tumores o en una publicación.

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## 1. Es un predictor literatura-based, no entrenado en datos de pacientes

El Nivel 1 está construido sobre **coeficientes extraídos de literatura publicada**, no a partir del entrenamiento de un modelo sobre una base de datos individual. Esto implica:

- Los pesos relativos de cada variable provienen de los OR multivariados reportados en estudios pivotales (van Amstel 2024 RISAS n=185, An 2025 NCDB n=47.483, Boughey 2022 Ki67 n=315, Ladak 2022 breast_pCR OR=6.74).
- Cuando dos estudios reportan OR distintos para la misma variable, hemos usado una **media ponderada por N** o el estudio más grande/reciente — esto es una decisión metodológica defendible pero no óptima.
- No hay reentrenamiento posible sobre datos locales sin una intervención de Nivel 3 (ML institucional). Ver [`comparacion_niveles.md`](comparacion_niveles.md).

**Implicación práctica**: el predictor da estimaciones **plausibles a nivel poblacional**, pero el intervalo de confianza individual será siempre amplio. No interpretar 0,52 vs 0,55 como diferencias clínicamente relevantes.

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## 2. Heterogeneidad entre estudios

Las cohortes pivotales difieren en:

| Dimensión | Rango observado | Impacto |
|---|---|---|
| **Año de publicación** | 2013 (Z1071) → 2026 (Kuemmel KEYNOTE-522) | Los regímenes han evolucionado; mezclamos era pre-pertuzumab con era pembro. |
| **Geografía** | EEUU (NCDB An 2025 n=47.483), Europa (RISAS), Asia (Takahashi KEYNOTE-522 Asia n=216), Latinoamérica (ausente) | Diferencias en biología tumoral y acceso a fármacos. |
| **Régimen NAC** | AC-T solo (Boughey 2013) → triple-bloqueo + pembro (Kuemmel 2026) | El régimen es el segundo determinante tras subtipo. |
| **Definición de cN+** | Ecografía + FNA vs PET-TC vs biopsia core | Sensibilidad/especificidad del staging varía 70-95%. |
| **Definición de ypN0** | Ganglio centinela aislado vs TAD vs ALND | Sub-staging variable (micrometástasis, ITC) afecta numeradores. |

**Implicación práctica**: si tu paciente difiere claramente del perfil "modal" de las cohortes pivotales (ej. paciente latina con cT4 inflamatorio cN3 en hospital sin pembro disponible), la probabilidad puntual del predictor puede estar sesgada en cualquier dirección.

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## 3. Lo que NO predice

El predictor estima **probabilidad de ypN0**. NO estima:

- **Respuesta mama (ypT0/is)**: hay correlación (Ladak 2022 OR 6.74 para axilla dado pCR mama), pero el desenlace mamario tiene su propia variabilidad. Para predicción combinada (ypT0/is ypN0) ver Barron 2018 que reporta tasas condicionales (cN1 HER2+: 43,3% pCR mama; entre éstas, 87,6% ypN0).
- **Supervivencia global o libre de enfermedad**: la información pronóstica de ypN0 vs ypN+ está bien documentada (Houvenaeghel 2024 HR OS 3,153 para ypN1 vs ypN0) pero NO es lo que calcula este modelo. Para pronóstico, usar nomogramas de supervivencia específicos (ej. el de Mittendorf et al.).
- **Recurrencia axilar tras omisión de ALND**: Montagna 2024 (n=1.144) reporta 1,0% a 5 años en ypN0 confirmadas; OPBC-07 (n=1.585) reporta HR 3,83 para TNBC vs HR+/HER2- en ypN1mi. Este es un modelo independiente que no integra el predictor de ypN0.
- **Respuesta inmunológica intra-NAC**: no modelamos TILs ni dinámica.

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## 4. Variables ausentes del modelo

Las siguientes variables tienen evidencia de impacto en ypN0 pero **no están capturadas** en Nivel 1:

| Variable ausente | Evidencia disponible | Por qué no incluida |
|---|---|---|
| **TILs estromales** | Asociación dosis-respuesta con pCR especialmente en TNBC (literatura externa); en HR+/HER2- TILs altos elevan pCR ~2x | Ninguno de los estudios pivotales modelados reporta OR ajustada para TILs en axila. |
| **ctDNA pre-NAC y mid-NAC** | Datos emergentes (I-SPY2, c-TRAK-TN); promete pero no validado para axila | No hay OR robusto para ypN0; dataset escaso. |
| **RCB continuo** | Más informativo que pCR binario para pronóstico | RCB es post-NAC; no aplica como predictor pre-tratamiento. |
| **BRCA1/2** | Asociado a respuesta a platino y PARP-inhibitor | Algunos estudios estratifican; tamaño muestral por subgrupo es pequeño. |
| **PD-L1 (CPS)** | Selecciona respondedoras a pembro en TNBC | KEYNOTE-522 muestra beneficio independiente de PD-L1; ya está implícito en "régimen con pembro". |
| **Oncotype RS continuo** | Boughey 2022 genomic (n=692) muestra OR 0,49 para enfermedad residual con bajo riesgo | Sólo modelamos como categórico (alto vs bajo); el continuo no está disponible en abstract. |
| **MammaPrint High-1 vs High-2** | I-SPY2 (Blumencranz 2023 MINT n=387: nodal downstaging 45,2% en MammaPrint High) | Subgrupos pequeños; no incluido en Nivel 1. |
| **Densidad mamaria y tamaño tumoral continuo** | Asociación modesta | Capturado parcialmente vía cT. |

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## 5. Subtipos infrarrepresentados

La data granular es heterogénea entre subtipos:

| Subtipo | N total agregado pivotal | Calidad de coeficientes |
|---|---|---|
| **HR+/HER2-** | Excelente (Samiei n=57.531 pooled; NCDB An n=47.483 incluye ~46% HR+; Boughey 2022 n=315; Vasigh 2024 n=14.330) | Alta — el predictor es más fiable aquí |
| **TNBC** | Buena (Samiei pooled; Kuemmel 2026 n=1.174; Perry 2025 n=283; Woodfin 2023 n=87; Sharma NeoSTOP n=100) | Alta para era pembro; menor para era pre-pembro |
| **HR-/HER2+** | Limitada (Samiei pooled 0,60; Barron 2018 HER2+ combinado n=1.801; van Amstel 2024 OR 40 vs HR+/HER2- pero CI no reportada) | **Media-baja**: pocos estudios separan HR- de HR+ dentro de HER2+ |
| **HR+/HER2+ (triple-positivo)** | Muy limitada (van Amstel 2024 OR 14,82; Samiei pooled 0,45) | **Baja**: data agregada solo, sin OR multivariado robusto |

**Implicación práctica**: en HER2+ separado por estado HR, la incertidumbre del predictor es mayor de lo que aparenta. En triple-positivo, las estimaciones puntuales (~45-55%) tienen un IC poblacional que probablemente cubre 30-70%.

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## 6. Histología: solo IDC bien representado

| Histología | Cobertura |
|---|---|
| **Ductal infiltrante (IDC)** | >85% de las cohortes pivotales |
| **Lobulillar (ILC)** | Limitada — Mukhtar 2025 I-SPY2 es la mejor referencia (n=124 lobulares, conversión 40,9% global pero 30,6% en HR+/HER2- y sorprendentemente 72,7% en HER2+ lobular). Tamaños sub-cell pequeños. |
| **Metaplásico, micropapilar, mucinoso, etc.** | **Casi ausente**. No aplicar el predictor sin disclaimer fuerte. |

**Implicación práctica**: en ILC HR+/HER2- el predictor probablemente **sobreestima** la probabilidad de ypN0; ajustar a la baja mentalmente o usar la cohorte Mukhtar como referencia directa. En histologías raras, no usar.

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## 7. Régimen sub-óptimamente capturado

El predictor modela el régimen como **categorías binarias** (con/sin pertuzumab, con/sin pembro, con/sin carbo, AC-T vs TCHP). NO captura:

- **Intensidad de dosis** (dose-dense vs estándar).
- **Duración total** (3 vs 4 vs 6 ciclos pre-cirugía).
- **Secuencia** (AC→T vs T→AC vs concurrente).
- **Sustituciones por toxicidad** (ej. paciente que reduce dosis o interrumpe pembro por irAE).
- **Régimen TCH vs TCHP** (la diferencia trastuzumab-monoterapia vs doble bloqueo es enorme en HER2+).
- **NET en HER2- mayores**: solo modelada de manera agregada (Vasigh 2024 npCR 8,9% NET vs 14,9% NAC; An 2024 institucional 14,3%).

**Implicación práctica**: dos pacientes con "AC-T + carbo + pembro" pueden tener perfiles distintos. Asumir que el régimen real **completa** lo planificado.

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## 8. No validado prospectivamente en cohorte española

- **Calibración externa**: ninguna cohorte española está incluida en los datos pivotales. La incidencia de subtipos en España (mayor proporción HR+/HER2-, menor TNBC respecto a EEUU/Asia) puede sesgar la calibración media.
- **Acceso a fármacos**: pertuzumab y pembrolizumab tienen distintas tasas de aprobación/financiación entre comunidades autónomas — el régimen real puede divergir del modelado.
- **Cobertura genómica (Oncotype, MammaPrint)**: no es estándar en SNS español; el campo correspondiente del predictor estará "no disponible" en >70% de pacientes españolas.

**Recomendación**: para uso poblacional en España, **recalibrar** con una cohorte local de al menos n=200-300 pacientes (ver [`comparacion_niveles.md`](comparacion_niveles.md) — Nivel 3).

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## 9. Calibración: cuándo recalibrar

Recalibrar (al menos un intercept-shift / Platt scaling) si tu población difiere en:

- **Edad media** >5 años respecto a la NCDB (mediana ~55, An 2025).
- **Distribución de subtipos** >10% absoluto distinta a Samiei 2021 pooled.
- **Tasa de pembro/pertuzumab** distinta a >20% absoluto.
- **Comorbilidad** alta (Charlson >=3): la NCDB excluye comorbilidad severa indirectamente.
- **Pacientes que no completan NAC** >15%: NCDB y RCTs son selectivos.

Si tu hospital tiene una base de datos prospectiva con outcome ypN0 confirmado por AP, contactar al equipo del predictor para discutir Nivel 3 (modelo ML local).

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## 10. Disclaimer médico-legal

> **Este predictor es una herramienta de soporte decisional y NO sustituye:**
> - El juicio clínico del cirujano de mama responsable.
> - La discusión multidisciplinar en comité de tumores.
> - Las guías clínicas vigentes (NCCN, ESMO, SESPM, AGO, SEOM).
> - La AP definitiva para la decisión post-quirúrgica (TAD positivo/negativo, ALND vs RT regional).
>
> Las probabilidades reportadas son estimaciones poblacionales basadas en literatura publicada; el resultado individual puede diferir significativamente. La banda de incertidumbre (IC95% en Nivel 2; rango en Nivel 1) refleja la mejor cuantificación disponible, pero **no captura toda la incertidumbre real** (variables ausentes, heterogeneidad inter-centro, calibración local).
>
> El uso de este predictor para tomar decisiones quirúrgicas es responsabilidad exclusiva del médico tratante. Los autores del predictor declinan responsabilidad legal sobre desenlaces clínicos derivados de su uso.
>
> No utilizar como única base para informar a la paciente sobre el plan quirúrgico; integrar siempre con la conversación clínica completa, las preferencias de la paciente y el contexto multidisciplinar.

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## Resumen de los riesgos críticos

| Riesgo | Severidad | Mitigación |
|---|---|---|
| Sobreestimación en HR+/HER2- ILC con Ki67 bajo | Alta | Avisar al usuario, contemplar comité antes de NAC |
| Subestimación en HR-/HER2+ con doble bloqueo | Media | Banda amplia hacia arriba |
| Falsa precisión por punto decimal (0,52 vs 0,55) | Alta | Forzar visualización por bandas (<20%, 20-50%, >50%) |
| Uso en cN0 (fuera de scope) | Alta | Bloquear en HTML/Excel, advertir en Python |
| No actualización si cambia el régimen real intra-NAC | Media | Re-calcular si hay cambio sustancial |

Para casos específicos resueltos ver [`casos_clinicos_uso.md`](casos_clinicos_uso.md).
