# Resumen ejecutivo — Predictores de respuesta nodal a NAC: ¿quién convertirá a ypN0?

> **Para:** Sergio Cervera | **Compilado:** 2026-05-12
> **Tema:** Estratificar a la paciente cN+ antes de iniciar NAC: probabilidad realista de ypN0.
> **Documento hermano:** [Algoritmo clínico global](../RESUMEN_00_GENERAL_algoritmo_clinico.md) · [Técnica TAD](../05_tecnicas_quirurgicas_TAD_SLNB/RESUMEN_01_TAD_tecnica.md) · [Radioterapia post-NAC](../09_radioterapia_post_NAC/RESUMEN_03_radioterapia_post_NAC.md)

La probabilidad de convertir cN+ a ypN0 tras NAC oscila entre el 7 % (HR+/HER2- de bajo Ki67 en >50 años) y >70 % (HER2+ con doble bloqueo en jóvenes). El predictor dominante, ampliamente reproducido, es el **subtipo molecular**. La edad, el Ki67, la respuesta nodal precoz y el régimen quimioterápico son moduladores. La **carga axilar inicial medida por PET/CT no es predictor independiente** (sub-análisis RISAS 2024). En luminales, el riesgo genómico aporta información adicional. Este resumen es la herramienta para responder en consulta: "¿merece la pena la NAC desde la perspectiva axilar?" — y, si sí, para anticipar la estrategia quirúrgica.

## 1. El predictor dominante: subtipo molecular

[van Amstel 2024 (BJS, sub-análisis RISAS)](../02_ensayos_clinicos/2024_vanAmstel_RISAS-PETCT-predictor-ypN0_BJS.md) — DOI: [10.1093/bjs/znae203](https://doi.org/10.1093/bjs/znae203). Sobre 185 pacientes cN+ tratadas con NAC, tasa global de ypN0 axilar **29.7 %**. Estratificada por subtipo:

| Subtipo | OR vs HR+/HER2- | Tasa ypN0 axilar |
|---|---|---|
| HR+/HER2- | 1 (referencia) | ≈7 % |
| Triple negativo (TNBC) | OR 6.91 | ≈45 % |
| HR+/HER2+ | OR 14.82 | ≈55 % |
| HR-/HER2+ | OR 40 | >70 % |

La señal se confirma en cohortes mayores:
- [An 2025 (Ann Surg Oncol, NCDB N=47.483)](../07_anatomia_patologica/2025_An_cN+-a-ypN0_Ann-Surg-Oncol.md): npCR global **40 %**; ER-/HER2+ OR 1.32 vs TNBC; **inmunoterapia adyuvante OR 1.60**; raza negra menos npCR en TN y HER2+ (OR 0.90).
- [Zheng 2024 (Cancer)](../06_imagen_y_marcaje/2024_Zheng_cN+-a-ypN0_Cancer.md): nomograma ecográfico con AUC 0.84-0.87 — el subtipo biológico es uno de los 6 predictores independientes.

**Lectura clínica:**
- **HR-/HER2+ y HR+/HER2+** son las pacientes con mayor probabilidad de ypN0. La NAC axila-dirigida está plenamente justificada.
- **TNBC** tiene buena respuesta nodal (~45 %), beneficiable por NAC.
- **HR+/HER2-** es el subtipo más resistente. En este grupo hay que afinar con edad, Ki67 y riesgo genómico.

## 2. Edad y Ki67 en HR+/HER2-: el matiz que cambia decisión

[Boughey 2022 (Ann Surg Oncol)](../07_anatomia_patologica/2022_Boughey_cN+-a-ypN0_Ann-Surg-Oncol.md) — DOI: [10.1245/s10434-022-11871-z](https://doi.org/10.1245/s10434-022-11871-z). 315 pacientes ER+/HER2- cN+. Tasa pCR nodal **24.8 % global**, pero al estratificar:

| Edad | Ki67 ≥20 % | Ki67 <20 % |
|---|---|---|
| <50 años | **35.8 %** | 14.3 % |
| ≥50 años | 21.0 % | **2.6 %** |

**Implicación:** en HR+/HER2- cN+ de **≥50 años con Ki67 <20 %**, la probabilidad de ypN0 es **2.6 %** — la NAC desde la perspectiva axilar es muy poco rentable. Considerar:
- Cirugía primaria + adyuvancia (hormonoterapia ± abemaciclib/ribociclib según ensayos NATALEE/monarchE).
- Si se decide NAC, comunicar a la paciente que la probabilidad de evitar ALND es baja y planificar la cirugía axilar con esa premisa.

En contraste, en **<50 años con Ki67 ≥20 %**, la probabilidad de ypN0 (35.8 %) justifica plenamente la NAC.

## 3. Imagen pre-NAC: ¿predice?

### 3.1. PET/CT

El sub-análisis RISAS demostró que **la extensión axilar en PET/CT pre-NAC NO predice ypN0** (OR 0.75, p=0.404). Aunque el algoritmo holandés combinaba PET/CT + MARI ([van der Noordaa 2018](../02_ensayos_clinicos/2018_vanDerNoordaa_PETCT-MARI_82-reduccion-ALND_Ann-Surg-Oncol.md)) para reducir ALND, el valor predictivo del PET radicaba en identificar carga extensa, no en su correlación lineal con respuesta a NAC.

### 3.2. Ecografía axilar (delta)

Cambio de tamaño y aspecto del ganglio sospechoso en eco post-NAC vs pre-NAC sí tiene valor — entra en el nomograma de Zheng 2024.

### 3.3. RM y radiómica

[Mao 2024 (Acad Radiol)](../06_imagen_y_marcaje/2024_Mao_NAC-axila_Acad-Radiol.md) — análisis radiómico de RM mamaria pre/post-NAC con AUC 0.81 para ypN0. La radiómica añade información, pero no sustituye al subtipo. Su rol en práctica clínica todavía es exploratorio.

### 3.4. Carga axilar pre-NAC (número de ganglios sospechosos)

Mayor carga inicial → menor probabilidad de ypN0, pero el efecto es modesto cuando se ajusta por subtipo. cN2/cN3 tienen tasas de ypN0 menores, pero la diferencia se diluye al ajustar.

## 4. Genómica y riesgo molecular

### 4.1. OncotypeDx en luminales

[Boughey 2022 (Ann Surg Oncol, genomic risk)](../07_anatomia_patologica/2022_Boughey_cN+-a-ypN0_Ann-Surg-Oncol.md) (otro paper del mismo año) — DOI: [10.1245/s10434-022-12191-y](https://doi.org/10.1245/s10434-022-12191-y). 692 pacientes ER+/HER2- cN+ con genómica:

| Riesgo genómico | Tasa npCR |
|---|---|
| Alto (RS >25 / MammaPrint alto) | **25.0 %** |
| Bajo (RS 0-25 / MammaPrint bajo) | 10.4 % |

Multivariable: bajo riesgo genómico OR 0.49 para npCR (p=0.002).

**Implicación:** en luminal cN+ con RS bajo o MammaPrint bajo, considerar **cirugía primaria** y reservar quimioterapia para fase adyuvante (si indicada) — la NAC en este grupo aporta poco a la axila y conlleva morbilidad inmediata.

### 4.2. Firmas inmunes y TILs

En TNBC, los TILs (tumor-infiltrating lymphocytes) pre-tratamiento predicen pCR (incluyendo axilar) — aunque no se incluyen rutinariamente en algoritmos de decisión. Las firmas inmunes (PD-L1) ya influyen en la decisión de añadir pembrolizumab (KEYNOTE-522).

## 5. Predictores combinados y nomogramas

[Zheng 2024 (Cancer)](../06_imagen_y_marcaje/2024_Zheng_cN+-a-ypN0_Cancer.md) — Nomograma con 6 variables independientes:
1. Grado tumoral
2. Respuesta nodal clínica (eco post-NAC)
3. Régimen NAC (uso de antraciclinas/taxanos/HER2-dirigida)
4. pCR mamaria
5. Invasión linfovascular
6. Subtipo biológico

AUC 0.84-0.87 en validación. Útil pre-cirugía para anticipar probabilidad de ypN0 y orientar la conversación con la paciente.

## 6. Tabla operativa para consulta

| Perfil | Probabilidad ypN0 | Recomendación NAC + axila |
|---|---|---|
| HR-/HER2+, <50 a | >70 % | NAC + TAD; valoración axilar conservadora |
| HR+/HER2+, <50 a | 55-65 % | NAC + TAD; valoración axilar conservadora |
| TNBC, <50 a, TILs altos | 50-60 % | NAC con pembrolizumab + TAD |
| TNBC, >50 a | 35-45 % | NAC ± pembro + TAD |
| HR+/HER2-, <50 a, Ki67 ≥20 % | ~35 % | NAC + TAD (rendimiento aceptable) |
| HR+/HER2-, <50 a, Ki67 <20 % | ~15 % | NAC opcional, valorar primaria |
| HR+/HER2-, ≥50 a, Ki67 ≥20 % | ~20 % | NAC + TAD razonable |
| HR+/HER2-, ≥50 a, Ki67 <20 % | **<5 %** | **Cirugía primaria preferente**; NAC no axila-dirigida |

> **Para Sergio en consulta:** esta tabla es un punto de partida, no un dogma. Sirve para:
> 1. Anticipar al comité multidisciplinar la probabilidad realista de ypN0.
> 2. Conversar con la paciente sobre expectativas axilares.
> 3. Justificar la elección de NAC vs cirugía primaria en luminales.
> 4. Justificar la indicación de TAD vs SLNB simple (siempre TAD si NAC, pero más coste-efectiva en alta probabilidad de ypN0).

## 7. Predictores de NO respuesta — equivalente a "no merece NAC axila-dirigida"

- HR+/HER2-, edad >65 años, Ki67 <15 %, grado 1, RS bajo: probabilidad ypN0 <5 %.
- Carcinoma lobulillar invasor clásico (no pleomórfico): pCR <10 % global, npCR proporcional.
- Cáncer metaplásico ([Haque 2022](../05_tecnicas_quirurgicas_TAD_SLNB/2022_Haque_SLNB-post-NAC_Clin-Breast-Cancer.md)): pobre respuesta a NAC.

## 8. Variables emergentes (no estándar pero relevantes)

- **ctDNA pre-NAC y postNAC**: en investigación, podría refinar predicción de respuesta nodal.
- **Carga mutacional tumoral (TMB)**: predictor de respuesta a inmunoterapia, indirectamente a respuesta global.
- **Radiómica RM/PET combinada**: AUC 0.80-0.85 en estudios exploratorios — no clínico aún.
- **HER2-low**: nuevo subgrupo emergente con T-DXd; aún no claro impacto en respuesta nodal a NAC convencional.

## 9. Resumen comprimido

1. **Subtipo molecular**: factor dominante. HER2+ y TNBC = NAC axila-dirigida; HR+/HER2- = matizar.
2. **Edad y Ki67**: claves en HR+/HER2-. <50 + Ki67 ≥20 % → NAC; ≥50 + Ki67 <20 % → cirugía primaria.
3. **Riesgo genómico (OncotypeDx/MammaPrint)**: refina decisión en HR+/HER2-.
4. **PET/CT pre-NAC**: no predictor independiente; útil para estadiaje, no para selección.
5. **Carga axilar inicial**: factor menor cuando se ajusta por subtipo.
6. **Régimen NAC**: doble bloqueo HER2, antraciclinas + taxanos, pembrolizumab en TN — todos elevan probabilidad de ypN0.

## Lecturas clave

1. **[van Amstel 2024 — RISAS sub-análisis (BJS)](../02_ensayos_clinicos/2024_vanAmstel_RISAS-PETCT-predictor-ypN0_BJS.md)** · DOI: [10.1093/bjs/znae203](https://doi.org/10.1093/bjs/znae203)
2. **[Boughey 2022 — Edad/Ki67 (Ann Surg Oncol)](../07_anatomia_patologica/2022_Boughey_cN+-a-ypN0_Ann-Surg-Oncol.md)** · DOI: [10.1245/s10434-022-11871-z](https://doi.org/10.1245/s10434-022-11871-z)
3. **[Boughey 2022 — Riesgo genómico (Ann Surg Oncol)](../07_anatomia_patologica/2022_Boughey_cN+-a-ypN0_Ann-Surg-Oncol.md)** · DOI: [10.1245/s10434-022-12191-y](https://doi.org/10.1245/s10434-022-12191-y)
4. **[An 2025 — Predictores npCR NCDB (Ann Surg Oncol)](../07_anatomia_patologica/2025_An_cN+-a-ypN0_Ann-Surg-Oncol.md)** · DOI: [10.1245/s10434-025-17906-5](https://doi.org/10.1245/s10434-025-17906-5)
5. **[Zheng 2024 — Nomograma ecográfico (Cancer)](../06_imagen_y_marcaje/2024_Zheng_cN+-a-ypN0_Cancer.md)** · DOI: [10.1002/cncr.35248](https://doi.org/10.1002/cncr.35248)
6. **[Mao 2024 — Radiómica RM (Acad Radiol)](../06_imagen_y_marcaje/2024_Mao_NAC-axila_Acad-Radiol.md)**
7. **[Perry 2025 — Predictores en NAC + IO (Ann Surg Oncol)](2025_Perry_Predictors-pCR-chemo-IO_Ann-Surg-Oncol.md)**
8. **[Houvenaeghel 2024 — pCR y pronóstico (Cancer Med)](2024_Houvenaeghel_pCR-prognosis_Cancer-Med.md)**

*Compilado a partir del repositorio bibliográfico ganglio cN+→ypN0 de Sergio Cervera. Citar siempre las fuentes originales.*
