# Manual clínico - Predictor ypN0 tras NAC

> Herramienta de soporte decisional para cirujanos de mama. Estima la probabilidad de **respuesta axilar completa (ypN0)** en pacientes cN+ tratadas con quimioterapia neoadyuvante (NAC).

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## Para qué sirve este predictor

Estima, **antes de la cirugía**, la probabilidad de que una paciente cN+ que recibe NAC alcance ypN0 (sin enfermedad nodal residual). Esta probabilidad informa la decisión entre **TAD (Targeted Axillary Dissection)** y **ALND (linfadenectomía completa)**, y orienta la conversación con la paciente sobre la magnitud esperada del beneficio quirúrgico-axilar de la NAC. El cálculo se basa en coeficientes derivados de literatura pivotal (Samiei 2021 meta-análisis n=57.531, NCDB An 2025 n=47.483, KEYNOTE-522 Kuemmel 2026 n=1.174, RISAS Simons 2022 n=212).

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## Cuándo usarlo

Indicaciones primarias:

- **Mujer adulta cN1-2** con biopsia axilar positiva confirmada (FNA o BAG), candidata a NAC con intención curativa.
- **Subtipo conocido**: HR/HER2 por IHQ +/- FISH; Ki67 si disponible (especialmente luminal).
- **Régimen NAC ya decidido** (al menos: backbone antraciclina-taxano +/- pertuzumab/trastuzumab si HER2+, +/- carboplatino/pembrolizumab si TNBC).
- **Momento del cálculo**: tras decisión de NAC y antes de cirugía (idealmente al cierre del comité de tumores pre-NAC, y se puede repetir tras evaluación intra-NAC si cambia el régimen).

Casos de uso típicos:

1. Comité de tumores: estratificar pacientes candidatas a TAD (>50% prob ypN0) vs ALND directo (<20%).
2. Consulta de cirugía: explicar a la paciente la probabilidad concreta de evitar linfadenectomía completa.
3. Planificación quirúrgica: si la probabilidad es alta, anticipar marcaje ganglio centinela + ganglio clipado.

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## Cuándo NO usarlo

Fuera de cobertura (no usar, o usar con disclaimer explícito):

| Escenario | Por qué no aplica |
|---|---|
| **cN0** al diagnóstico | Predictor entrenado en cN+; pacientes cN0 tienen biología distinta y la decisión axilar va por otra ruta (BSGC post-NAC). |
| **Cáncer recurrente / segunda neoplasia mamaria** | Datos pivotales son de tumor primario; cinética post-radioterapia y post-cirugía previa altera la respuesta. |
| **Cáncer de mama en varón** | Tasas de pCR axilar no caracterizadas; <1% de los datasets pivotales (ej. Samiei n=57.531 es prácticamente 100% mujeres). |
| **Metástasis a distancia (M1) al diagnóstico** | La decisión axilar es paliativa, no curativa. |
| **Subtipo desconocido (HR/HER2 no testados)** | Subtipo es la variable de mayor peso (OR 6.91 a 40 vs HR+/HER2- según van Amstel 2024); sin él, el predictor pierde validez. |
| **Régimen no estándar** (ej. solo paclitaxel, monoterapia hormonal en cN+) | Sólo NET en HR+/HER2- está modelada (Vasigh 2024, npCR 8.9% vs 14.9% NAC); fuera de eso, no extrapolar. |
| **Tras NAC ya completada** (queries retrospectivas) | El uso correcto es **pre-cirugía**; post-cirugía la AP responde la pregunta. |
| **Pacientes <18 años o gestantes** | Ausentes de las cohortes pivotales. |

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## Variables que necesitas

| Variable | Cómo obtenerla | Default si desconocida |
|---|---|---|
| **Subtipo** (HR+/HER2-, HR+/HER2+, HR-/HER2+, TNBC) | IHQ ER/PR + HER2 IHQ/FISH del BAG | **Obligatoria** — no hay default razonable |
| **cN stage** (cN1 vs cN2-3) | Ecografía axilar + biopsia, +/- PET-TC | cN1 (más frecuente) |
| **Edad** (años) | Historia clínica | 55 (mediana NCDB An 2025) |
| **Ki67 (%)** | IHQ del BAG (solo informativo en HR+/HER2-) | 20% (umbral de corte habitual) |
| **Histología** (IDC, ILC, otra) | AP del BAG | IDC (>85% en cohortes pivotales) |
| **Tamaño cT** (cm o categoría cT) | Imagen pre-NAC | cT2 (mediana) |
| **Régimen NAC** | Plan oncomédico | Antraciclina-taxano (backbone universal) |
| **Pertuzumab** (sí/no, si HER2+) | Plan oncomédico | Sí en HER2+ (estándar 2026) |
| **Carboplatino** (sí/no, si TNBC) | Plan oncomédico | Sí en TNBC ER<10% (estándar KEYNOTE-522) |
| **Pembrolizumab** (sí/no, si TNBC) | Plan oncomédico | Sí en TNBC stage II-III (estándar 2026) |
| **Oncotype RS** (continuo, opcional) | Si ya solicitado | No usar default; dejar en blanco |
| **pCR mama clínico/radiológico** (opcional, mid/post-NAC) | RM post-NAC + exploración | No usar default |

Los campos opcionales mejoran la calibración pero el predictor funciona con los 7 primeros.

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## Interpretación del resultado

El predictor devuelve una probabilidad puntual de ypN0 y una banda de incertidumbre (intervalo de confianza al 95% en Nivel 2; rango plausible en Nivel 1).

### Probabilidad baja (<20%): qué significa

Población típica: **HR+/HER2- luminal A** (Ki67 <20%, edad >=50, RS bajo). Tasa esperada 2-15% (Samiei 2021 Luminal A 13%; Vasigh 2024 NAC HR+/HER2- 14.9%; Boughey 2022 sub-cell ER+/HER2- edad>=50 Ki67<20% **2,6%**).

Qué hacer:
- **Reconsiderar la indicación de NAC**: si la probabilidad de respuesta axilar es <10-15%, el comité debería discutir si la NAC aporta beneficio axilar real o si tiene sentido cirugía + adyuvancia. Vasigh 2024 muestra que NET en este subgrupo da npCR 8,9% — diferencia marginal.
- Si NAC se mantiene: **planificar ALND directo** al cierre del tratamiento, asumiendo que la mayoría tendrá enfermedad residual. TAD aporta poca ganancia.
- Documentar en historia clínica que se ha discutido con la paciente la baja probabilidad de evitar linfadenectomía.

### Probabilidad media (20-50%): cómo discutir con paciente

Población típica: **HR+/HER2+ triple-positivo**, **HR+/HER2- Ki67 alto + edad joven**, **TNBC sin pembro/carbo**, **cN2-3 en general**. Tasas 20-50% (van Amstel 2024 HR+/HER2+ 55%; Chen 2021 HER2+ 47,1%; Boughey 2022 Ki67>=20% edad<50 35,8%; Boughey 2013 Z1071 cN1 antraciclina-taxano 41%).

Cómo discutir:
- "Hay aproximadamente **1 de cada 3 (o 2 de cada 5)** probabilidades de que tras la quimioterapia los ganglios estén libres de enfermedad."
- "Si responde, podremos hacer una cirugía más conservadora (TAD) en lugar de quitar todos los ganglios."
- "Si no responde, igualmente la quimio habrá controlado mejor la enfermedad antes de operar."
- Planificación quirúrgica: **TAD con marcaje del ganglio clipado** + ganglio centinela; ALND si TAD positiva.
- Si paciente joven con preferencia por evitar ALND a toda costa: comentar que la decisión final será por AP, no por probabilidad pre-quirúrgica.

### Probabilidad alta (>50%): implicaciones para decisión TAD vs ALND

Población típica: **HR-/HER2+ con doble bloqueo** (trastuzumab + pertuzumab), **TNBC con régimen KEYNOTE-522** (pembro + chemo + carbo), **HER2+ + pCR mama**. Tasas 55-90% (van Amstel 2024 HR-/HER2+ 72%; Kuemmel 2026 KEYNOTE-522 pembro arm 76,7%; Woodfin 2023 pembro-NAC TNBC 86%; Barron 2018 HER2+ condicional a pCR mama 87,6%).

Implicaciones:
- **TAD es la elección preferente** salvo contraindicación técnica (clipado fallido, ganglio no localizable). El estudio Montagna 2024 (n=1.144 ypN0 confirmadas) reporta **recurrencia axilar a 5 años de 1,0%** — soporta omisión de ALND en respondedoras.
- **Si el TAD muestra ypN0 → omisión de ALND** según evidencia (Montagna 2024) y consenso de guías recientes.
- **Si el TAD muestra ypN1mi/ypN1 → discutir ALND vs radioterapia regional**. OPBC-07 (PMID 41449148, n=1.585) muestra HR 2,62 para recurrencia axilar al omitir RT regional en ypN1mi — la RT regional es crítica si se omite ALND.
- Marcaje del ganglio clipado pre-NAC es **mandatorio** en este grupo; sin marcaje, la tasa de falsos negativos del centinela aislado se acerca al 13% (Boughey Z1071) — inaceptable cuando la probabilidad de ypN0 es alta.

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## Ejemplos clínicos

> 5 viñetas reales para calibrar la interpretación. Ver `docs/casos_clinicos_uso.md` para 10 casos completos con razonamiento extendido.

### Viñeta 1 — HR+/HER2- luminal A, baja probabilidad
Mujer 62a, IDC HR+/HER2- (ER 90%, PR 70%, HER2 0), Ki67 12%, cT2 cN1, plan AC-T (sin trastuzumab/pertuzumab). **Probabilidad ypN0 ~5-15%** (Boughey 2022 sub-cell >=50/<20% = 2,6%; Samiei Luminal A 13%; Vasigh NAC HR+/HER2- 14,9%). **Acción**: comité reconsidera si NAC es el mejor uso clínico; si se mantiene, planificar ALND.

### Viñeta 2 — TNBC con KEYNOTE-522, alta probabilidad
Mujer 41a, IDC TNBC (ER<1%, PR<1%, HER2 0), cT3 cN1, plan pembrolizumab + paclitaxel/carbo → AC + pembro adyuvante. **Probabilidad ypN0 ~70-80%** (Kuemmel 2026 KEYNOTE-522 76,7%; Perry 2025 MSK 67%; Woodfin 2023 86%). **Acción**: marcaje clipado obligatorio, TAD planificada, omisión ALND si ypN0.

### Viñeta 3 — HR-/HER2+ doble bloqueo, muy alta probabilidad
Mujer 55a, IDC HR-/HER2+ (ER 0, PR 0, HER2 3+), cT2 cN2, plan AC-TH + pertuzumab. **Probabilidad ypN0 ~70-87%** (van Amstel 2024 HR-/HER2+ 72%; Samiei 60%; Barron 2018 HER2+ condicional a pCR mama 87,6%). **Acción**: TAD con marcaje; alta probabilidad de omisión ALND post-AP.

### Viñeta 4 — HR+/HER2+ con TCHP, media-alta
Mujer 60a, IDC HR+/HER2+ (ER 80%, PR 50%, HER2 3+), cT2 cN1, plan TCHP (docetaxel-carbo-trastuzumab-pertuzumab). **Probabilidad ypN0 ~45-55%** (van Amstel 2024 HR+/HER2+ 55%; Samiei 45%). **Acción**: TAD con marcaje; discutir 50-50 con paciente.

### Viñeta 5 — ILC HR+/HER2- Ki67 bajo, muy baja
Mujer 70a, lobulillar (ILC) HR+/HER2- (ER 95%, PR 80%, HER2 0), Ki67 8%, cT3 cN2, plan AC-T. **Probabilidad ypN0 ~10-20%** (Mukhtar 2025 lobular HR+/HER2- 30,6% — mejor estimación disponible, pero histología lobulillar penaliza adicional; Boughey 2022 sub-cell >=50/<20% 2,6%). **Acción**: comité de tumores; revisar si NAC vs cirugía directa + adyuvancia es la mejor estrategia en este caso límite.

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## Cómo usar la calculadora

Tres modalidades, depending on contexto:

### Opción A: Python (script o notebook)
```python
from nivel1_calculadora.predictor import predict_ypN0

result = predict_ypN0(
    subtype="HR-/HER2+",
    cN_stage="cN1",
    age=55,
    Ki67=None,
    histology="IDC",
    regimen="AC-TH+pertu",
)
print(result.probability, result.band)
# 0.74  (alta, 0.65-0.82)
```

### Opción B: Excel
1. Abrir `nivel1_calculadora/calculadora_ypN0.xlsx`
2. Rellenar las celdas amarillas (subtipo, cN, edad, régimen)
3. Leer el resultado en la celda verde (`probabilidad_ypN0`)

### Opción C: HTML (sin instalación, abre en navegador)
1. Doble click en `nivel1_calculadora/calculadora_ypN0.html`
2. Rellenar el formulario
3. El resultado y la banda aparecen al pulsar "Calcular"

Para discusión en comité de tumores complejos (cN2-3, casos límite, o pacientes que no encajan en el predictor base) → usar **Nivel 2** (meta-regresión con nomograma e incertidumbre): ver [`comparacion_niveles.md`](comparacion_niveles.md).

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## Cómo combinarlo con guías

Este predictor **complementa, no sustituye**, a las guías clínicas. Flujo recomendado:

1. **Indicación de NAC**: según guías locales (NCCN, ESMO, SESPM). Ver [`08_guias_clinicas/RESUMEN_GUIAS_COMPARATIVO.md`](../08_guias_clinicas/RESUMEN_GUIAS_COMPARATIVO.md).
2. **Régimen**: KEYNOTE-522 si TNBC stage II-III; AC-TH/pertu si HER2+ cN+; AC-T en HR+/HER2- con factores de riesgo.
3. **Predictor**: calcular probabilidad ypN0 y banda.
4. **Plan quirúrgico axilar**: usar la tabla de bandas (baja → ALND; media → TAD; alta → TAD con omisión planificada si ypN0).
5. **Confirmación post-AP**: la decisión final (omisión ALND vs ALND vs RT regional) se toma con AP en mano, no con el predictor.

Para limitaciones, sesgos y caveats técnicos, ver [`limitaciones.md`](limitaciones.md).
