# Plantilla CEIm / IRB — Estudio Predictor ypN0 Nivel 3

**Versión:** 1.0  —  **Fecha:** 2026-05-14
**Tipo de estudio:** Observacional retrospectivo, sin intervención.
**Idioma:** Español (formulario primario para CEIm en España) + English (versión opcional para
revistas o colaboradores internacionales).

> Esta plantilla está pensada para ser adaptada al modelo de su comité local
> (CEIm hospitalario, IRB universitario, o EC nacional). Verificar requisitos
> específicos antes de envío.

---

# VERSIÓN ESPAÑOL — PROTOCOLO PARA CEIm

## 1. Título del estudio

**Desarrollo y validación externa de un modelo predictivo de respuesta axilar completa
(ypN0) tras quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama clínicamente nodo-positivo.
Estudio retrospectivo institucional con validación multicéntrica.**

(EN: *Development and external validation of a predictive model for axillary pathological
complete response (ypN0) after neoadjuvant chemotherapy in clinically node-positive breast
cancer: institutional retrospective study with multicenter validation.*)

**Acrónimo propuesto:** PREDICT-ypN0

---

## 2. Investigador principal

- **Dr. Sergio Cervera** — Cirugía General y Mama, [Hospital]
- **Email institucional:** [redactado]
- **Co-investigadores:** [a completar — radiólogo, oncólogo médico, anatomopatólogo,
  bioestadístico, data scientist colaborador]

---

## 3. Justificación

El estándar actual en pacientes con cáncer de mama cN1-3 que reciben quimioterapia
neoadyuvante (NAC) y obtienen respuesta clínica axilar es la cirugía axilar selectiva
(SLNB targeted o TAD), evitando linfadenectomía axilar (ALND) si los ganglios resultan
ypN0. Sin embargo, existe heterogeneidad en la respuesta según subtipo molecular (37%
de ypN0 en pool, con rangos 20%-60%) y régimen de neoadyuvancia (era pre/post-pertuzumab,
pre/post-pembrolizumab).

Los modelos predictivos publicados (Boughey/Z1071, Kuemmel/SenTa, Smidt/RISAS,
Montagna/multicéntrica) tienen limitaciones: no incluyen la era de inmunoterapia,
no discriminan por dual blockade HER2, y carecen de validación en cohortes españolas/
mediterráneas con la mezcla de subtipos local.

Hemos desarrollado previamente un predictor literatura-basado (Nivel 1: calculadora
logística; Nivel 2: meta-regresión, Brier 0.0078). Falta el paso final: entrenar y validar
el modelo con datos institucionales para obtener un instrumento clínicamente útil para
la decisión de cirugía axilar.

**Hipótesis:** un modelo de aprendizaje automático entrenado con la cohorte institucional
mejorará la discriminación (AUC) y la utilidad clínica neta (decision-curve analysis)
respecto al modelo literatura-basado.

---

## 4. Objetivos

### 4.1 Primario
Desarrollar y validar internamente un modelo multivariable de predicción de ypN0 en
pacientes cN+ tratadas con NAC en nuestro centro (n≥325).

### 4.2 Secundarios
- Validar externamente el modelo en cohorte independiente multicéntrica (n≥270).
- Comparar el rendimiento (AUC, calibración, utilidad clínica) frente al modelo Nivel 2.
- Identificar subgrupos en los que la predicción es más / menos fiable.

---

## 5. Diseño

Estudio observacional retrospectivo de cohorte. Sin intervención, sin contacto con
pacientes. No se administra tratamiento experimental ni se modifica el seguimiento
estándar.

---

## 6. Población y tamaño muestral

### 6.1 Criterios de inclusión
- Mujeres y hombres ≥18 años.
- Cáncer de mama invasivo cT1-3, cN1-3 confirmado por FNA o BAG.
- Quimioterapia neoadyuvante recibida con ≥80% de los ciclos planificados.
- Cirugía axilar realizada (SLNB, TAD o ALND) en el centro.
- Pieza histopatológica disponible.
- Período: enero 2015 — diciembre 2024 (10 años).

### 6.2 Criterios de exclusión
- Carcinoma inflamatorio (cT4d).
- Enfermedad metastásica al diagnóstico.
- cN0 verdadera al diagnóstico.
- Pérdida de seguimiento previa a cirugía.

### 6.3 Tamaño muestral
- Cohorte de derivación: **≥325 pacientes** (ver `03_sample_size_calculation.md`).
- Cohorte de validación externa: **≥270 pacientes** (vía colaboración interinstitucional).
- Estimamos 350-400 pacientes elegibles en el período de estudio.

---

## 7. Fuentes de datos

- **Historia clínica electrónica (HCIS / Diraya / SELENE)** — datos clínicos, tratamiento.
- **Sistema de Anatomía Patológica** — informes histopatológicos.
- **PACS / sistema de imagen** — informes de eco / RM / PET.
- **Sistema de RT** (si aplica) — esquemas adyuvantes.

Toda la extracción se realiza por personal clínico del centro autorizado mediante
acceso normal a HCIS para finalidades asistenciales y de investigación.

---

## 8. Confidencialidad y protección de datos

### 8.1 Cumplimiento normativo
- Reglamento (UE) 2016/679 (RGPD).
- Ley Orgánica 3/2018 de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos
  digitales (LOPDGDD).
- Ley 14/2007 de Investigación Biomédica.

### 8.2 Anonimización
- Cada paciente recibe un **identificador hashed (SHA-256)** del NHC original.
- La tabla de mapeo NHC ↔ hash se almacena en **servidor institucional cifrado**,
  separada del dataset analítico, con acceso restringido al PI.
- En el dataset analítico **no se almacenan**: nombre, DNI, NHC original, fecha de
  nacimiento (sólo año de nacimiento + edad al diagnóstico), dirección, teléfono.
- Las fechas se transforman a tiempos relativos (días desde diagnóstico) en el dataset
  publicable.

### 8.3 Consentimiento informado
Por tratarse de **estudio retrospectivo sin contacto con paciente** y con datos
**totalmente anonimizados** para análisis, se solicita **exención de consentimiento**
al CEIm bajo el artículo 16.2 del RGPD y la disposición adicional decimoséptima
de la LOPDGDD.

### 8.4 Conservación y destrucción
- Datos analíticos retenidos durante **5 años** post-publicación (recomendación
  internacional para reproducibilidad).
- Tras 5 años: destrucción segura del dataset y de la tabla de mapeo NHC↔hash.
- Dataset de-identificado podrá depositarse en repositorio público (Zenodo / Dryad)
  al momento de publicación, **sin la tabla de mapeo**.

---

## 9. Riesgos y beneficios

### 9.1 Riesgos
- **Mínimos.** El estudio no implica intervención, ni cambios en el tratamiento o
  seguimiento. El único riesgo teórico es la fuga de datos personales, mitigado mediante
  anonimización inmediata y almacenamiento cifrado.

### 9.2 Beneficios
- **Para los pacientes futuros:** mejor predicción individualizada de ypN0 → potencial
  reducción de ALND innecesarias y morbilidad asociada (linfedema, parestesias).
- **Para el sistema sanitario:** optimización de recursos quirúrgicos.
- **Para la institución:** posicionamiento en investigación traslacional.

### 9.3 Para los pacientes incluidos en el estudio
- **Ninguno directo** (estudio retrospectivo, no se modifica su atención).

---

## 10. Plan de autoría

Conforme a las recomendaciones de **ICMJE** y la taxonomía **CRediT**:

- **Primer autor:** Dr. Sergio Cervera (PI, conceptualización, abstracción, manuscrito).
- **Co-autores institucionales:** colaboradores con contribución sustancial documentada
  (radiología, patología, oncología médica, RT, bioestadística).
- **Autores externos:** colaboradores que provean datos de validación externa con
  contribución significativa al diseño o interpretación serán incluidos como co-autores
  (acuerdo escrito previo). Contribuciones menores se incluirán en agradecimientos.

---

## 11. Conflicto de interés

El PI declara **ausencia de conflictos de interés** con la industria farmacéutica
relacionada con el estudio. Los demás autores firmarán formularios ICMJE individuales.

---

## 12. Financiación

Estudio realizado **con recursos institucionales propios** (tiempo del personal clínico
y acceso a HCIS) en su mayoría. Costes adicionales (estadístico externo, publicación
open access) se buscarán mediante:
- Convocatorias internas del centro / fundación.
- Becas SEOM / SESPM / AECC.
- Grants colaborativos (ASBrS Research Grant, ESSO).

Presupuesto estimado: **~$13,000–16,000** (ver `07_budget_estimate.md`).

---

## 13. Cronograma

- Aprobación CEIm: 4-6 semanas.
- Abstracción: 8-12 semanas.
- Análisis: 4-6 semanas.
- Validación externa: 4-8 semanas.
- Manuscrito + envío: 6 semanas.
- **Total:** ~7-8 meses desde aprobación.

---

## 14. Difusión de resultados

- **Publicación primaria:** revista internacional con peer review (target: JAMA Surgery,
  Ann Surg Oncol, Breast Cancer Research and Treatment).
- **Comunicaciones:** SESPM, SEOM, San Antonio Breast Cancer Symposium.
- **Datos abiertos:** dataset de-identificado y código depositados al momento de
  publicación.
- **Difusión institucional:** sesión clínica del servicio + nota informativa interna.

---

## 15. Compromiso del investigador

El PI se compromete a:
- Cumplir Buena Práctica Clínica (ICH-GCP) en todo lo aplicable.
- Cumplir la Declaración de Helsinki (versión vigente).
- Notificar al CEIm cualquier desviación, modificación de protocolo, o resultado relevante.
- Conservar la documentación durante el período legalmente exigido (mínimo 15 años para
  documentación clínica, 5 años para datos analíticos del estudio).

**Firma del PI / PI Signature:** _________________________  **Fecha:** ___ / ___ / ______

---

---

# ENGLISH VERSION (for international IRB / collaborator review)

## 1. Study title

**Development and external validation of a machine-learning predictive model for axillary
pathological complete response (ypN0) after neoadjuvant chemotherapy in clinically
node-positive breast cancer.**

**Acronym:** PREDICT-ypN0

## 2. Principal Investigator

Dr. Sergio Cervera, Department of Breast Surgery, [Institution].

## 3. Background and rationale

Current management of cN1-3 breast cancer patients receiving NAC includes axillary
surgery (SLNB or TAD) when clinical response is achieved, with ALND if ypN+. Pooled
data show 37% of patients achieve ypN0, with marked variation by subtype and regimen.
Existing predictive models (Z1071, SenTa, RISAS, Montagna) lack representation of the
modern era (dual-blockade HER2, anti-PD1 in TNBC). We have built a literature-based
predictor (Nivel 2 meta-regression, Brier 0.0078); we now seek to train and validate
it on institutional data.

## 4. Objectives

- Primary: develop and internally validate a multivariable predictor of ypN0
  (n ≥ 325).
- Secondary: external validation (n ≥ 270); compare to Nivel 2 baseline.

## 5. Design

Retrospective cohort, single-institution development + multicenter external validation
(via collaboration). No intervention, no patient contact.

## 6. Population, sample size, data sources

- Inclusion: invasive BC, cT1-3, cN1-3 (FNA/core+), NAC ≥80% completion, axillary
  surgery at institution. Period: 2015-2024.
- Exclusion: cT4 inflammatory, M1, true cN0.
- Sample size: 325 derivation + 270 external (see attached calculation document).
- Sources: institutional EHR, pathology system, imaging archive.

## 7. Privacy and data protection

- Compliance with EU GDPR (Reg 2016/679), Spanish LOPDGDD, Spanish Biomedical
  Research Law 14/2007.
- All records assigned hashed identifiers (SHA-256). MRN ↔ hash mapping table stored
  encrypted on institutional server, accessible only to PI.
- Analytic dataset contains no direct identifiers.
- Dates transformed to relative time intervals in publishable dataset.
- Waiver of informed consent requested (retrospective, anonymized data, no patient
  contact, no risk).

## 8. Risks

Minimal. Theoretical risk of data breach mitigated by immediate anonymization and
encrypted storage.

## 9. Benefits

Improved individualized prediction of ypN0 → potential reduction of unnecessary ALND
and associated morbidity in future patients.

## 10. Authorship plan

Per ICMJE and CRediT taxonomy:
- First author: PI.
- Institutional co-authors: substantial contributors per CRediT.
- External collaborators providing validation data: co-authorship if substantial
  contribution; acknowledgment otherwise. Written agreement before data sharing.

## 11. Data retention and destruction

- Analytic dataset retained 5 years post-publication for reproducibility.
- Mapping table destroyed after publication.
- De-identified dataset deposited in public repository (Zenodo) at publication.

## 12. Conflict of interest

None declared. Individual ICMJE forms to be completed by each author.

## 13. Funding

Institutional resources primarily. Supplementary funding sought from academic societies
(SEOM, SESPM, AECC, ASBrS Research Grants).

## 14. Dissemination

International peer-reviewed publication; presentations at scientific meetings; open
data and code at publication.

## 15. PI commitment

Adherence to ICH-GCP, Declaration of Helsinki, applicable national regulations.
Notification of protocol amendments and adverse events to IRB.

**PI signature:** _________________________  **Date:** ___ / ___ / ______
