# Roadmap Nivel 3 — Predictor ypN0 institucional

**Autor:** Sergio Cervera (PI) — apoyado por Claude Code (preparación)
**Fecha de creación:** 2026-05-14
**Versión:** 1.0
**Idioma:** Español (clínico) + English (técnico)

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## 1. Resumen ejecutivo

Tras consolidar el predictor literatura-basado (Nivel 1: calculadora logística;
Nivel 2: meta-regresión, Brier 0.0078), el **Nivel 3** consiste en:

1. Entrenar el modelo con la **cohorte retrospectiva institucional** (HUVR / centro Sergio).
2. Validarlo externamente con datos de cohortes pivotales publicadas (Z1071 / SenTa / RISAS / Montagna).
3. Publicar el primer modelo predictivo de ypN0 desarrollado y validado de forma multicéntrica
   en la era inmunoterapia + dual HER2 blockade.

**Outcome primario:** ypN0 (axila libre tras NAC, según pieza quirúrgica).
**Tamaño objetivo:** ≥325 pacientes cN+ tratadas con NAC en cohorte de derivación;
≥270 en cohorte de validación externa.
**Time-to-publication estimado:** 28–32 semanas (~7 meses) desde inicio.

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## 2. Fases del proyecto

### Fase 1 — Pre-launch (semanas 1-2)

**Hitos:**

| Hito | Responsable | Producto |
|------|-------------|----------|
| Borrador de protocolo (PICOTS, SAP, ética) | PI + colaborador estadístico | Documento PDF |
| Sumisión al CEIm (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos) | PI | Acuse de recibo |
| Setup de proyecto REDCap (importar `01_REDCap_data_dictionary.csv`) | PI + soporte IT institucional | URL del proyecto |
| Reunión kick-off con CRN (clinical research nurse) y biostatistician | PI | Acta + asignación de roles |
| Identificación de query SQL en HCIS para extraer cohorte elegible (cN+ + NAC) | PI + IT | Listado preliminar (~400 IDs) |

**Dependencias críticas:**
- Aprobación CEIm (4–6 semanas estándar en España; iniciar ASAP).
- Acceso REDCap institucional (suele ser gratis para uso académico).

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### Fase 2 — Data abstraction (semanas 3-12)

**Estrategia:** revisión retrospectiva sistemática de historia clínica electrónica (HCIS / Diraya / SELENE)
de pacientes cN+ tratadas con NAC entre **2015-2024**.

**Criterios de inclusión:**
- Cáncer de mama invasivo cT1-3, cN1-3 confirmado por FNA/BAG.
- NAC completada (≥80% de ciclos planificados).
- Cirugía axilar (TAD, SLNB targeted, o ALND) realizada en el centro.
- Pieza histopatológica disponible.

**Criterios de exclusión:**
- cT4 (carcinoma inflamatorio), cN inicialmente negativa, metástasis a distancia al diagnóstico,
  cirugía en otro centro sin acceso al ypN.

**Throughput esperado:**
- 1 abstractora (CRN entrenada) × 30 min/paciente × 8 h/día = 16 pacientes/día
- 100 pacientes en 7 días laborables → 350 pacientes en ~8 semanas

**QC:** 10% de los registros revisados independientemente por el PI; kappa ≥0.85 requerido.

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### Fase 3 — Data cleaning + descriptive analysis (semanas 13-14)

- Export de REDCap → CSV/Parquet
- Validación de rangos, plausibilidad (`assertr` o `pandera`)
- Manejo de missing data: <10% por variable → complete-case; ≥10% → multiple imputation (MICE)
- Tabla 1 (descriptivo) por subtipo molecular y por estado ypN0 vs ypN+

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### Fase 4 — Model training (semanas 15-18)

**Modelos a comparar:**

| Modelo | Justificación |
|--------|---------------|
| Regresión logística multivariable | Modelo primario, interpretable, comparable a Nivel 2 |
| XGBoost | Captura no-linealidades + interacciones; SHAP para explicabilidad |
| Nivel 2 (meta-regresión) | Baseline literatura-basado (sin reentreno) |

**Variables candidatas (8-12):**
edad, BMI, cT, cN (1 vs 2-3), subtipo (TNBC/HER2+/HR+HER2-), Ki67,
régimen NAC (chemo / chemo+anti-HER2 / chemo+IO), # ciclos, completitud,
respuesta clínica post-NAC (US/MRI), tamaño residual radiológico.

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### Fase 5 — Internal validation (semanas 19-20)

- 10-fold cross-validation estratificada por outcome
- 1000 bootstraps para optimism-corrected AUC, Brier, calibration slope
- Decision-curve analysis (DCA) para utilidad clínica
- Comparación head-to-head vs Nivel 2 (test de DeLong para AUCs correlacionados)

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### Fase 6 — External validation (semanas 21-24)

**Estrategia dual:**

a) **Solicitud de datos individuales** (IPD) a autores pivotales (ver `06_collaboration_outreach_template.md`):
   - Boughey (Z1071) — Mayo Clinic
   - Kuemmel (SenTa) — Essen
   - Smidt (RISAS) — Maastricht
   - Montagna (multicéntrica internacional) — MSKCC

b) **Plan B si no se obtiene IPD:** validación por reconstrucción de eventos vs predichos
   usando datos agregados publicados (calibration-in-the-large + intercept).

**Métricas de validación externa:**
- AUC con 95% CI por bootstrap
- Calibration slope (target: 0.85–1.15)
- Calibration-in-the-large (intercept ~0)
- Brier score
- Net benefit a thresholds clínicos (10%, 20%, 30%)

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### Fase 7 — Manuscript writing (semanas 25-30)

**Target journals (en orden de preferencia):**

1. **JAMA Surgery** (IF ~16) — alto impacto, requiere validación externa robusta
2. **Annals of Surgical Oncology** (IF ~4) — específico para SLNB/TAD audience
3. **Breast Cancer Research and Treatment** (IF ~3) — backup
4. **The Breast** (IF ~5) — open access, audiencia europea

**Reporting standard:** TRIPOD-AI (https://www.tripod-statement.org/tripod-ai/)

**Estructura:**
- Abstract estructurado (Background, Methods, Results, Conclusions)
- Introducción (gap clínico + Nivel 1/2 como background)
- Métodos (TRIPOD-AI checklist)
- Resultados (Tabla 1 + métricas + curvas + DCA + SHAP plots)
- Discusión (comparación vs Z1071/SenTa/RISAS, fortalezas, limitaciones)
- Apéndice: SAP completo + código (GitHub repo)

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## 3. Diagrama Gantt resumido

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Semana:        1  2  3  4  5  6  7  8  9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Pre-launch     ## ##
Abstraction          ## ## ## ## ## ## ## ## ## ##
Cleaning                                          ## ##
Training                                                ## ## ## ##
Int. valid.                                                         ## ##
Ext. valid.                                                               ## ## ## ##
Manuscript                                                                            ## ## ## ## ## ##
Submission                                                                                            >>
```

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## 4. Hitos críticos / decision points

| Semana | Hito | Decision |
|--------|------|----------|
| 6 | Aprobación CEIm | Si demora >8 sem, escalar |
| 12 | n abstraído ≥300 | Si <250, extender 4 sem o ampliar centros |
| 14 | Missing data por variable | Si >30% en variables clave, replantear |
| 18 | AUC interna del modelo | Si <0.70, revisar variables / reentrenar |
| 24 | IPD externa obtenida | Si no, plan B (datos agregados) |
| 30 | Manuscrito enviado | Target: 31-12-2026 (asumiendo inicio enero 2026) |

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## 5. Riesgos y mitigación

| Riesgo | Probabilidad | Impacto | Mitigación |
|--------|--------------|---------|------------|
| Demora CEIm | Media | Alto | Iniciar trámite en semana 1; pre-presentación informal |
| n insuficiente (<250) | Media | Alto | Ampliar ventana temporal a 2010-2024; colaborar con centro vecino |
| IPD externa denegada | Alta | Medio | Plan B agregado; alternativas con UK NHS / TBCRC |
| Missing data >30% en Ki67/HER2 | Media | Medio | Imputación múltiple; análisis de sensibilidad |
| Conflicto de autoría | Baja | Medio | Acuerdo escrito al inicio (CRediT taxonomy) |
| Drift temporal (2015 vs 2024) | Alta | Medio | Análisis subgrupo por era (pre/post-IO, pre/post-pertuzumab) |

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## 6. Roles y responsabilidades (CRediT taxonomy)

| Persona | Conceptualization | Data curation | Methodology | Software | Validation | Writing - original | Writing - review |
|---------|-------------------|---------------|-------------|----------|------------|--------------------|------------------|
| Sergio Cervera (PI) | X | X | X |   | X | X | X |
| Clinical Research Nurse |   | X |   |   | X |   |   |
| Biostatistician |   |   | X |   | X |   | X |
| ML/Data scientist |   |   | X | X | X |   | X |
| Co-autores externos (Z1071/SenTa) |   | X |   |   | X |   | X |

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## 7. Bibliografía clave

1. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. **Transparent Reporting of a multivariable
   prediction model for Individual Prognosis Or Diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD Statement.**
   BMJ 2015;350:g7594. doi:10.1136/bmj.g7594
2. Collins GS, Moons KGM, Dhiman P, et al. **TRIPOD+AI statement: updated guidance for reporting
   clinical prediction models that use regression or machine learning methods.** BMJ 2024;385:e078378.
   doi:10.1136/bmj-2023-078378
3. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al. **Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant
   chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical
   trial.** JAMA 2013;310:1455-61. doi:10.1001/jama.2013.278932
4. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al. **Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast
   cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort
   study.** Lancet Oncol 2013;14:609-18. doi:10.1016/S1470-2045(13)70166-9
5. Simons JM, van Nijnatten TJA, van der Pol CC, et al. **Diagnostic accuracy of radioactive
   iodine seed placement in the axilla with sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant
   chemotherapy in node-positive breast cancer.** JAMA Surg 2022;157:991-9.
   doi:10.1001/jamasurg.2022.3907 (RISAS)
6. Montagna G, et al. **Selective avoidance of completion ALND in cN1-cN2 patients with NAC
   downstaging: international multicenter study.** Ann Surg 2024 (in press).
7. Riley RD, Snell KIE, Ensor J, et al. **Minimum sample size for developing a multivariable
   prediction model: PART II - binary and time-to-event outcomes.** Stat Med 2019;38:1276-96.
   doi:10.1002/sim.7992
8. Vickers AJ, Elkin EB. **Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction
   models.** Med Decis Making 2006;26:565-74. doi:10.1177/0272989X06295361

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## 8. Estructura del repositorio

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predictor_ypN0/nivel3_roadmap/
├── README.md                              ← este documento
├── 01_REDCap_data_dictionary.csv          ← diccionario para importar a REDCap
├── 02_CRF_paper_form.md                   ← CRF imprimible
├── 03_sample_size_calculation.md          ← cálculo muestral
├── 04_statistical_analysis_plan.md        ← SAP pre-especificado
├── 05_irb_ethics_template.md              ← plantilla CEIm/IRB
├── 06_collaboration_outreach_template.md  ← emails para autores externos
└── 07_budget_estimate.md                  ← presupuesto
```

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## 9. Time-to-publication estimado

**Inicio (T0):** semana de aprobación CEIm
**T0 + 30 semanas:** manuscrito enviado a JAMA Surgery / Ann Surg Oncol
**T0 + 38–42 semanas:** primera respuesta editorial (revisores)
**T0 + 50–55 semanas:** publicación online (asumiendo 1 ronda de revisión)

**Total realista:** ~12 meses desde inicio hasta publicación.
